3 疾病分類
呼吸內科
4 疾病概述
原發性免疫缺陷是指先天性、遺傳性等原因所致免疫防禦機制損害的綜合徵，有人將免疫器官原發性疾病，如淋巴瘤引起的免疫損害，劃爲原發性免疫缺陷是欠妥當的。本綜合徵臨牀上表現爲反覆感染，尤其是呼吸道感染爲其特徵，於兒童期發病，偶有至成年發病才被識別者。
6 症狀體徵
臨牀類型如下：
1 . 先天性X - 聯無丙種球蛋白血癥( c o n g e n i t a l X - l i n e dagammaglobulinemia) 1952 年Bmton 首先報道本病。見於男性兒童，緣於X 染色體異常，而非免疫球蛋白結構基因異常，故名。發生率約1/10 萬。本病的免疫學特徵是B 淋巴細胞分化停留於前B 淋巴細胞階段，見不到成熟淋巴細胞和漿細胞；血清各類免疫球蛋白均呈低水平，即使抗原刺激也不能產生抗體；T 淋巴細胞和細胞介導免疫完全正常。患兒出生後初3～4 個月因有母體抗體的暫時保護通常不發病。此後，即表現出對病原菌的敏感性增加，以上下呼吸道感染最常見，胃腸道及骨關節感染、敗血症、腦膜炎等亦有所見。患者症狀可以不如通常兒童相應感染那樣嚴重，而以慢性、反覆發作爲特點，肺炎大多消散緩慢，半數患者併發支氣管擴張。常見病原體有金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及其他類型的葡萄球菌與鏈球菌。其次的病原體有未定型流感嗜血桿菌、沙門菌、銅綠假單胞菌、支原體等。且有報道患兒早期發生卡氏肺孢子蟲感染和晚期持續的病毒與真菌感染，但總的說來，這些病原體在本病甚爲少見。丙種球蛋白的替代與補充、應用抗生素控制感染是本病的標準治療。預防性應用丙種球蛋白可以減少細菌感染的發生率，對黏膜表面感染則很少有用。因此，提倡預防性應用丙種球蛋白應當在靶器官發生結構破壞之前，但其用量和爲預防感染所應維持的血清免疫球蛋白濃度尚未確定。
2.普通易變免疫缺陷(common variable immunodeficiency，CVI) 本病最先於1954 年報道，係一種先天的、但非遺傳性的免疫球蛋白降低。命名較爲混亂，其他尚有獲得性低丙種球蛋白血癥、特發性遲發免疫球蛋白缺乏症和原發性低丙種球蛋白血癥等名稱。CVI 病因不清楚。不同於X-聯無丙種球蛋白血癥，多數患者B 淋巴細胞數量正常或增加，但不能發育爲分泌型漿細胞。某些病例B 淋巴細胞不能增殖或合成免疫球蛋白，而另一些病例雖能見到漿細胞製造免疫球蛋白，但不能分泌。在極少患者血清中發現抑制B 淋巴細胞的物質，在體外試驗中去除抑制物質後B 淋巴細胞功能恢復正常。在有的病例還發現抑制性T 淋巴細胞增加，其在發病機制中的意義不清楚。有興趣的是H2-受體阻滯劑能降低抑制性T 淋巴細胞活性，有的患者應用這類藥物後其IgG 增加。本病患者血清IgG 通常低於3.0mg/ml 或低於正常值下界的一半，IgA 和IgM 水平不定，通常有一種或兩種免疫球蛋白異常降低，偶爾亦見兩者均正常者。CVI 屬於伴有汗液氯化物增高的疾病之一。在肺囊性纖維化患者中大多有丙種球蛋白增高，但約20%患者顯示其降低。因此，凡有汗液氯化物增高和低丙種球蛋白者應測定淋巴細胞功能。本病臨牀表現類似X-聯無丙種球蛋白血癥，但多數在30 歲以後纔出現症狀。半數患者以反覆呼吸道感染爲主要表現，臨牀病程中近90%的患者反覆發生細菌性肺炎，70%有鼻竇炎，35%有中耳炎，而敗血症很少見。呼吸道感染以革蘭陽性帶莢膜的細菌居多，但無莢膜的流感嗜血桿菌、支原體的致病性在增加。非呼吸道感染有腦膜炎、腹腔膿腫、尿路感染等，均屬少見。然而，半數以上患者有慢性腹瀉，可能是由於蘭氏賈第鞭毛蟲或非腸道細菌過度生長的緣故。CVI 常合併各種非感染性疾病，如肺、脾、肝、皮膚的非乾酪性肉芽腫、骨癌、胸腺瘤、淋巴瘤以及各種甲狀腺疾病。丙種球蛋白靜脈給藥作爲替代治療被推薦，但血清免疫球蛋白應達到何種水平及其與感染的關係尚需進一步研究。
3.選擇性免疫球蛋白缺乏症 各類免疫球蛋白的選擇性缺乏頗爲常見，而不少缺乏者並不表現出疾病狀態，如正常人羣中選擇性IgG4缺乏可達25%，據對健康供血人員的檢查發現大約每700 人中有1 人爲選擇性IgA 缺乏。然而，文獻報道各類免疫球蛋白缺乏症患者，包括IgA、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgE 等，可以是單一缺乏，但多數爲聯合缺乏。選擇性IgA 缺乏症規定血清IgA＜0.05mg/ml。患者B 淋巴細胞在形態上是成熟的，但不能製造和分泌IgA 至血清或分泌物中。IgA 缺乏的兒童常伴隨有IgG2、IgG3 和IgG4缺乏。IgA 和IgG3 聯合缺乏者其淋巴瘤患病率增加。IgA 缺乏合併IgE 缺乏者很少有症狀。相反，合併IgE 正常者有71%發生呼吸道感染。有症狀的IgA 缺乏者常有特異質、哮喘和對食物特別是牛奶過敏。1/3 患者反覆發生上下呼吸道感染，包括鼻竇炎、中耳炎、咽炎和肺炎；不同於CVI，其永久性組織損害如支氣管擴張較少見，＜5%。胃腸道感染相當常見。另有近1/3 患者合併膠原血管病。惟其如此，IgA 缺乏症的治療主要是針對感染、過敏和膠原血管病，療效和預後似乎不依賴於患者IgA的水平。在輸注含IgA 血製品時，應特別注意避免過敏反應，其血細胞必須洗滌過。倘若不合並IgG 亞型缺乏，不應靜脈輸注丙種球蛋白，因其亦有過敏危險。其他罕見的選擇性免疫球蛋白缺乏有IgA 分泌缺乏及IgM 缺乏，患者對病原微生物刺激的抗體反應異常，反覆發生感染，尤其是革蘭陰性桿菌敗血症。
4.補體缺乏症 原發性補體缺乏非常少見。C1、C2、C3缺乏的臨牀綜合徵類似於系統性紅斑狼瘡，或某些其他結締組織病，所不同者是不出現抗DNA 抗體。患者對感染易感性並無明顯增高，如果發生肺炎，則多繼發於敗血症。C1q 缺乏常伴隨於低丙種球蛋白血癥。C1抑制物缺乏很常見，臨牀表現爲遺傳性血管性水腫，呼吸道黏膜水腫可以是致命性的。與感染有關的是C3 缺乏、C25～8缺乏和補體旁路缺陷。經典激活途徑和旁路激活途徑在C3 匯合，故C3在宿主防禦機制中起關鍵性作用。I 型C3 缺乏見於先天性睾丸發育不全綜合徵，即K1einfelter 綜合徵，是由於C3 滅活因子缺乏致C3不斷活化而被消耗。Ⅱ型C3 缺乏常伴脂肪營養不良，緣於血清C3 轉化酶的存在而使之降解所致。C3 缺乏症患者對有莢膜細菌的易感性增高，常發生呼吸道、中耳、腦膜、皮膚的反覆化膿性感染。C5 ～8 具有溶解病原體的作用，其缺乏勢必削弱對病原微生物的清除，但孤立性C5 ～6 缺乏甚爲少見。補體旁路缺陷爲近年來所認識，見於鐮狀紅細胞貧血。患者不僅缺少對肺炎鏈球菌的耐熱調理素，不能產生抗體反應，而且利用補體旁路代償的能力降低。
5.先天性胸腺發育不全(congenital thymic aplasia) 本病是由於作爲胸腺和甲狀旁腺原基的第3、4 對咽囊胚胎髮育異常所引起。完整的臨牀綜合徵包括胸腺發育不全、甲狀旁腺組織缺如、先天性心臟病和麪部畸形，稱爲Di George綜合徵。免疫學上患者血液T 淋巴細胞缺乏，淋巴細胞絕對計數在正常下界水平，淋巴結深皮質區T 淋巴細胞亦缺少。T 淋巴細胞功能如對植物血凝素(PHA)的增殖反應受抑。血清免疫球蛋白通常在正常範圍內，對致敏原的抗體反應正常或降低。多數患兒出生後數天內即因心臟異常和低鈣抽搐而疑及診斷，實驗室檢查則可進一步提供佐證。一般多在1 月內死亡，倖存者(多數爲不完全型)常發生鉅細胞病毒和卡氏肺孢子蟲肺炎以及革蘭陰性桿菌敗血症。
6.重度聯合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency，SCID) 本病是以淋巴細胞減少、淋巴樣組織缺乏、胸腺功能抑制和免疫球蛋白降低爲特徵的一組不均質疾病。T 淋巴細胞和B 淋巴細胞均異常，屬於X-聯或常染色體隱性遺傳性缺陷。免疫學異常包括多能幹細胞缺陷而不能發育成T 淋巴細胞和B 淋巴細胞，淋巴細胞減少，但數量變化較大，丙種球蛋白降低。偶爾淋巴細胞計數正常，血清丙種球蛋白正常甚至增高，但對抗原刺激的反應降低。雖然本病類型沒有細分，但是發現兩種有生化異常的亞型。
(1)腺苷脫氨酶缺乏：其胸腺組織可見淋巴樣組織，但成熟停頓。腺苷脫氨酶見於哺乳動物各種細胞，其缺乏一般僅影響淋巴樣細胞，作用機制不清楚，可能是它的缺乏致使代謝產物如脫氧腺苷三磷酸聚積，而後者能殺傷成熟淋巴細胞。
(2)嘌呤腺苷磷酸化酶缺乏：患者T 淋巴細胞數量減少，對絲裂原或抗原刺激的反應降低，而B 淋巴細胞數量和免疫球蛋白正常，因而類似AIDS。本病的另一少見的變種是淋巴細胞和中性粒細胞聯合缺乏，稱爲“網織組織化膿症"。SCID 患者大多在1 歲以內發病，表現爲口腔和皮膚念珠菌感染、肺炎和腹瀉。多數患者死於化膿性肺炎或機化性肺炎，並常有卡氏肺孢子蟲或皰疹病毒感染。
7.共濟失調-毛細血管擴張症(ataxia telangiectasia，AT) 本症是常染色體隱性遺傳性疾病，殃及多系統。免疫學異常尚未完全澄清，多數免疫異常與感染患病率增加並無明確相關。但據報道患者對普通抗原的遲發超敏反應缺如，T淋巴細胞對絲裂原刺激的反應抑制以及血清IgA 和IgE 降低，似與感染危險性增加有關。半數患者血清IgG 減少，其中多數尚伴有IgG2 亞型減少。細胞免疫異常包括T 淋巴細胞數量減少和功能抑制，胸腺發育異常。所有患者甲胎蛋白升高，並常伴有癌胚抗原增加，提示器官成熟障礙。最早的臨牀症狀是小腦共濟失調，多在2 歲時即出現，常合併有舞蹈性指痙病和眼球震顫。後發徵象有眼球結膜和皮膚(通常在肢體)毛細血管擴張。大約1/3 病例沒有感染；1/3 病例反覆發生呼吸道感染，但不留後遺症：另1/3 病例則發生進行性呼吸系統病變，進展爲支氣管炎和支氣管擴張。感染病原體以化膿菌爲主。
8.Wiskott-Aldrich 綜合徵 本症典型表現是血小板減少、溼疹和多發性感染三聯徵，屬於X-聯隱性遺傳異常。體液和細胞免疫均有損害。IgG 一般正常，IgA 和IgE 增高，而IgA 降低；對肺炎鏈球菌多糖抗原的抗體反應顯著降低，其機制可能是免疫反應傳入支缺陷，不能識別和處理糖類抗原；亦有認爲是抗原加工處理異常的緣故。細胞介導免疫亦見異常，初期T 淋巴細胞數量可以正常，以後才緩慢減少，至6 歲時終致淋巴細胞缺乏。T 淋巴細胞對普通抗原和絲裂原刺激的反應均降低。80%患者發生呼吸道感染，以葡萄球菌、肺炎鏈球菌、假單胞菌和機遇性致病菌爲主。通常在10 歲以內死亡，主要死於感染(60%)和出血(30%)，12%患者可以發生淋巴網狀系統惡性腫瘤。
9.慢性黏膜皮膚念珠菌病 本病是新生兒的免疫紊亂，早在1 歲、晚至10歲後發病，表現爲黏膜皮膚、鼻腔和陰道的慢性念珠菌感染，而無全身感染。部分病例最終可發展爲內分泌病變如甲狀旁腺功能減退或艾迪生病。免疫學上淋巴細胞計數和B 淋巴細胞功能均正常。對念珠菌的抗體反應正常，但T 淋巴細胞介導的對念珠菌的遲發超敏反應降低，可能是缺乏能爲念珠菌激活的特異性淋巴細胞所致，治療針對內分泌病，抗念珠菌治療應用二性黴素B 聯合自念珠菌皮膚反應正常供體制備的轉移因子可能較單用二性黴素B 有效。
10.趨化反應異常 Job 綜合徵是趨化異常的類型之一，亦被認爲是慢性肉芽腫病的一種變種，某些患者尚伴有IgE 增高。臨牀上患者反覆發生皮膚、皮下組織和淋巴結的葡萄球菌膿腫，肺部感染極少見。
11.吞噬作用異常 吞噬作用異常均非獨立疾病，多伴隨於C3 缺乏、嚴重低丙種球蛋白血癥或多種調理素缺乏的鐮狀紅細胞貧血，如前述。
12.脫顆粒異常 吞噬細胞的嗜苯胺藍顆粒含溶菌酶、髓過氧化物酶、酸性水解酶等。先天性髓過氧化物酶缺乏對念珠菌感染的易感性增高，但多數可以是無症狀性的。吞噬細胞特異性顆粒則含有某些溶菌酶和乳鐵蛋白等，其異常稱爲Chediad-Higashi 綜合徵，屬常染色體隱性遺傳缺陷。吞噬細胞的吞噬和呼吸爆發均正常，主要異常是溶酶體與吞噬體融合障礙。臨牀表現爲眼、皮膚白化，畏光，眼球震顫，以及反覆化膿性感染。除抗菌治療外，膽鹼能藥物和維生素C 可能有益。
13.氧化代謝異常 慢性肉芽腫病是吞噬細胞內氧化代謝異常的代表性疾病。吞噬細胞遭遇刺激如病原微生物入侵後不能提高氧耗，因而，不能產生超氧陰離子和過氧化氫，喪失氧化殺菌功能。常在10 歲以內發病。皮膚、肺、骨骼和淋巴結最常受累。肺部感染表現包括瀰漫性浸潤、肺門淋巴結腫大或肺不張、肺膿腫形成、“侷限性”肺炎等。病原體多爲觸酶陽性菌如金黃色葡萄球菌和曲黴菌等，因爲觸酶陽性菌破壞過氧化氫而使抗微生物防禦系統變得不完善。除針對病原體應用抗微生物藥物外，據報道Smzco 對預防本病感染的發生有一定效果。感染竈的外科處理也是重要的。常規治療無效時可以輸注白細胞。感染是最常見死因，多數於兒童期夭亡，但也有生存至30 歲以上者。氧化代謝異常的另一種疾病是萄萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏。臨牀特點是溶血性貧血和反覆感染，主要爲葡萄球菌和某些革蘭陰性桿菌感染。
9 診斷檢查
診斷：
1.原發性免疫缺陷及其類型的確定 原發性免疫缺陷的及早診斷是十分重要的。只要能夠早期確診，給以相應的免疫治療和合理的抗感染治療，便有可能延長患者生存時間和改善生活質量。例如慢性肉芽腫病，曾經被認爲是一種迅速致死性疾病，而現在通過合理的抗菌治療結合外科引流，以及應用免疫調節劑干擾素，感染發生率和病死率已顯著降低。有報道在普通易變性免疫缺陷從出現感染至確診其免疫缺陷的存在相距長達10 年，按目前的標準衡量這是不能接受的，因爲這在大多數醫院和商業性實驗室通過簡單的方法便可診斷，故早期診斷的關鍵是提高臨牀醫師的認識和警惕性。
2.感染的病原學診斷 感染的各種病原學診斷技術均適用於原發性免疫缺陷患者的病原學診斷。需要強調指出：①免疫缺陷患者感染可以累及多個器官系統如皮膚、胃腸道、中樞神經系統甚至敗血症，故應根據病情多部位採集標本。就肺部感染而論，除採集合格痰標本外，有指徵時創傷性診斷技術如經氣管吸引、肺穿刺、支氣管肺泡灌洗、防污染下呼吸道採樣和剖胸肺活檢顯得更有意義，臨牀上應採取積極態度；②此類患者抗體產生可能受損，血清學診斷抗體檢測結果的解釋需要謹慎；③抗原檢測較經典微生物學方法(培養)具有快捷、結果不受抗生素治療的影響、較少受污染等優點。
實驗室檢查：感染的病原學檢測是最好的方法。詳細收集病史和體格檢查資料，在此基礎上選擇免疫學檢查(表1)。
10 鑑別診斷
目前已用於許多病原體如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、大腸埃希菌、軍團菌、卡氏肺孢子蟲和念珠菌等的檢測，方法有對流免疫電泳、乳膠凝集、協同凝集試驗、酶聯免疫吸附試驗等，但仍存在交叉陽性導致假陽性等不足。故在病情允許和實驗室條件具備時病原學診斷應採取多種技術，多項目聯合檢測，並結合臨牀作出恰當解釋。
11 治療方案
(1)急性致命性感染：某些原發性免疫缺陷好發突然的、難治性感染，常可致命。如Wiskot-Aldrich 患者易患肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和其他有莢膜細菌的感染。抗菌治療應根據最可能的病原菌選擇覆蓋這些病原菌的強效殺菌劑靜脈給藥，同時補充免疫球蛋白。在獲得病原學診斷後則改爲針對性更強、更敏感的抗菌治療。慢性肉芽腫病常發生嚴重的葡萄球菌肺炎或其他部位感染，應選用耐酶青黴素或聯合利福平。
(2)急性非重症感染：抗體缺乏以及吞噬細胞功能障礙患者經常發生急性呼吸道感染，包括鼻竇炎、中耳炎、乳突炎、支氣管炎和肺炎。這些感染雖然不是立即致命性的，但反覆發作，不僅影響患者生命質量，而且還會造成呼吸器官結構和功能的損害。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球和奈瑟菌屬的某些細菌是常見病原體。抗生素治療的困難在於這些患者反覆應用抗生素，耐藥率上升。故培養分離致病菌和抗生素藥敏試驗對正確選擇抗菌治療十分重要。
(3)慢性感染及其併發症：上述急性感染常常反覆發作，很容易釀成慢性，導致肺纖維化、支氣管擴張和肺功能損害等，並威脅生命。除在急性感染應給予充分抗菌治療外，患者應每年隨訪胸片和肺功能。有人主張定期間歇使用或長期應用抗生素預防，目前尚無定論。有報告1 例Job’s 綜合徵患嚴重的葡萄球菌肺膿腫應用氯唑西林長達8 年以上，取得良好效果，一旦停藥即出現復發。一般說雖然不應普遍提倡抗生素預防，但在選擇性病例，抗生素預防可能是有益的，其前提是：①病原學診斷明確，且以1 種細菌爲主；②用抗生素後無明顯不良反應；③藥物不易產生耐藥。作者提倡即使預防性應用抗生素，仍應採用足夠劑量，不贊同某些作者主張的低劑量預防用抗生素。磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（SMZ-TMP）預防卡氏肺孢子蟲，磺胺嘧啶、利福平、克林黴素用作吞噬細胞異常特別是吞噬細胞功能異常患者的預防性用藥已有若干成功報道。
2.免疫治療
(1)人血丙種球蛋白：抗體缺乏患者人血丙種球蛋白替代治療是必要的。抗生素和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)聯合應用是被推薦的標準治療。在先天性X-聯無丙種球蛋白血癥和低丙種球蛋白血癥患者預防性IVIG 可以顯著降低感染發生率。應用鉅細胞病毒(CMV)高免疫性IVIG 在器官移植患者能減少CMV 肺炎。治療用IgG 劑量400mg/kg。作爲替代治療或預防性使用可根據血清IgG 水平計算，據估計每月IVIG 100mg/kg 可以提高血清IgG 濃度200mg/d1。由於靜脈用製劑生產技術的改進，IVIG 不需要配型，使肝炎病毒、TIV 和CMV 等感染危險性極小，目前主張靜脈治療，可以避免肌內注射的許多不良反應，而且可以在家庭使用，從而節約費用。
(2)血漿：在各種選擇性免疫球蛋白缺乏和補體缺乏患者因爲尚缺少各種相應成分的精純製劑，故可用血漿作爲補充治療。
(3)轉移因子和胸腺素：前者爲人白細胞溶解產物提取的一種非免疫原性、低分子量(＜10000)蛋白質，可以用於Wiskott-Aldrieh 綜合徵和慢性黏膜念珠菌病，但據報道療效差異很大，而且有腎毒性，有時會出現溶血性貧血等併發症。後者爲牛胸腺組織部分純化的提取物，用於共濟失調毛細血管擴張綜合徵、Wiskott-Aldrich 綜合徵、DiGeorge 綜合徵和Nezeloff 綜合徵能獲得一定的臨牀改善，但可引起過敏反應，亦有發生肝炎的報告。總的來說轉移因子和胸腺素應用尚待積累經驗，目前尚無普遍接受的I 期臨牀應用方案，仍限於研究用。
(4)骨髓、胎兒、胸腺和胎兒肝臟移植：成功用於重度聯合免疫缺陷，Wiskott-Aldrich 綜合徵等。遠期療效尚待觀察。
(5)其他：腺苷脫氨酶和核苷磷酸化酶可應用於代謝缺陷患者，高劑量維生素C 可用於高IgE 症和白細胞趨化異常者。最近報道，γ-干擾素用於慢性肉芽腫病患者取得良效，正在進一步試驗中。基因治療遺傳性或先天性免疫缺陷是最有前途的治療方法，但可能由於此類疾病總體上病例數較少，目前研究進展不大。