6 疾病概述
腎上腺素能依賴性尖端扭轉性室性心動過速(adrenergic dependenttorsades despointes ventricular tachycardia，ADTdpVT)亦稱腎上腺素能依賴性多形性室性心動過速、先天性LQTS、遺傳性Q-T 間期延長綜合徵、特發性LQTS、兒茶酚胺依賴性TdpVT、原發性LQTS、家族性LQTS、腎上腺素能依賴性LQTS 等。
TDP的首發病年齡階段多在嬰兒及兒童期。主要表現爲發作性暈厥及猝死。暈厥幾乎都是發生在交感神經高度緊張或張力突然變化的情況下(發作呈腎上腺素能依賴性特點)，例如劇烈運動、勞累、排便、精神緊張、疼痛、恐懼、焦慮、噩夢、聲光刺激等。心率逐漸加快並出現室性期前收縮，從而誘發TDP，有時可轉化爲心室顫動而猝死。症狀輕者意識不喪失，僅出現黑矇、眩暈，可有視力模糊、憂慮、呻吟、喊叫等。重者發生暈厥、意識喪失、抽搐、尿失禁、猝死，易被誤診爲癲癇。發作後24h 內常有倦怠或嗜睡。
7 疾病描述
腎上腺素能依賴性尖端扭轉性室性心動過速(adrenergic dependenttorsades despointes ventricular tachycardia，ADTdpVT)亦稱腎上腺素能依賴性多形性室性心動過速、先天性LQTS、遺傳性Q-T 間期延長綜合徵、特發性LQTS、兒茶酚胺依賴性TdpVT、原發性LQTS、家族性LQTS、腎上腺素能依賴性LQTS 等。它是一種由於多基因突變的遺傳缺陷所致多種離子通道異常，導致Q-T間期延長、反覆發作TDP、反覆發作暈厥及猝死的臨牀綜合徵。
8 症狀體徵
ADTdp 少見。美國每年約有3000 例兒童及青少年死於本病，約2/3基因攜帶者發生暈厥，猝死率約爲15%。發病年齡從出生後數天至50 歲。TDP的首發病年齡階段多在嬰兒及兒童期。主要表現爲發作性暈厥及猝死。暈厥幾乎都是發生在交感神經高度緊張或張力突然變化的情況下(發作呈腎上腺素能依賴性特點)，例如劇烈運動、勞累、排便、精神緊張、疼痛、恐懼、焦慮、噩夢、聲光刺激等。心率逐漸加快並出現室性期前收縮，從而誘發TDP，有時可轉化爲心室顫動而猝死。症狀輕者意識不喪失，僅出現黑矇、眩暈，可有視力模糊、憂慮、呻吟、喊叫等。重者發生暈厥、意識喪失、抽搐、尿失禁、猝死，易被誤診爲癲癇。發作後24h 內常有倦怠或嗜睡。TDP 或暈厥發作次數多至一天數次，少則數年1 次或終生僅發作1～2 次。隨年齡增長，Q-T 間期逐漸縮短，發作次數相應減少。JLNS 伴有先天性耳聾及骨骼畸形。家族成員中可見有Q-T 間期延長、不明原因暈厥發作或猝死者。臨牀上可將腎上腺素能依賴性TDP 分爲下列3 型：
1.典型性 本病初爲嬰兒和兒童期，也可見延遲至30 歲或成年期。主要特徵是發作性暈厥。其原因是TDP 引起。常因突然運動、恐懼、疼痛、驚嚇或情緒激動誘發，呈腎上腺素能依賴性。易誤認爲癲癇。
2.不典型性 此型發生率比典型性高，在運動和精神緊張時U 波增大並出現TDP，臨牀表現輕型多，常因運動試驗或因室性期前收縮接受ⅠA 類抗心律失常藥治療發生TDP，激發試驗如運動試驗和滴注異丙腎上腺素可誘發。
3.中間型LQTS 部分患者在腎上腺素能興奮時發生TDP，在出現心跳長間歇時也發生TDP。前者治療用β受體阻滯藥，後者治療可用異丙腎上腺素終止TDP。另一部分人心電圖有明顯U 波，TDP 發作時沒有長間歇，與體力負荷或情緒激動亦無明顯關係。
9 疾病病因
既往將ADTdp 分爲下列叄種類型：
1.Jervell-Lange-Nielson 綜合徵(JLNS) 特點是伴有先天性耳聾、Q-T 間期延長、T 波異常，在緊張和應激狀態下出現尖端扭轉性室性心動過速(TDP)或心室顫動，甚至暈厥、猝死，系常染色體隱性遺傳性疾病。
2.Romano-Ward 綜合徵(RWS) 爲常染色體顯性遺傳性疾病，不伴有耳聾，餘與JLNS 相同。Ganstorp 綜合徵爲RWS 的亞型，表現爲無先天性耳聾，伴血清鉀降低。
3.散發型 無家族史，聽力正常，其餘同JLNS。
10 病理生理
近年來認識到基因突變是其遺傳基礎的基本動因。ADTdp 具有遺傳異質性，目前已知至少有6 種LQTS(LQT1～LQT6)的變異位點爲常染色體顯性遺傳，其中5 種已在染色體上定位，4 種已確立相關的突變基因。JLNS 屬於LQT1，相關突變基因爲KVLQT1。當JLNS 患者的父母雙親都含有KVLQT1，並從雙親遺傳獲得異常基因爲純合子時，KVLQT1 使心臟離子通道功能異常即鉀通道調控功能異常。使心肌復極明顯延遲表現爲Q-T 間期明顯延長，屬常染色體顯性遺傳。其基因攜帶者也只有在低鉀等條件時才發生TDP。KVLQT1 還通過編碼聽力元件而出現先天性聽力異常及耳聾,而耳聾屬常染色體隱性遺傳。由於形成JLNS 的條件如此特殊，所以JLNS 很少見。其他各型LQT 即構成RWS，所以RWS 是由多種遺傳缺陷所致，屬常染色體顯性遺傳。其已知的相關基因有LQT2、LQT3(HERG)、LQT4(SCN5A)、LQT5、LQT6(KCNE4)。缺陷基因介導細胞膜離子通道調控功能異常：SCN5A 編碼鈉通道使Na+內向電流增加，其離子介導有可能與Cl-異常有關。KVLQT1、KCNE1 及HERG 編碼鉀通道，使K+外向電流降低。因此無論哪一種或多種基因突變均可導致K+外流減少，和(或)Na+內流增加即內向電流增大。致使動作電位2 相及3 相時程延長及膜電位增高。產生復極延遲及不完全。心電圖表現爲Q-T 間期延長、TU 波異常。由於這種電異常產生後除極(特別是早期後除極EAD)易達閾電位而引起觸發性心律失常，表現爲TDP 或心室顫動。EAD 與TDP 的形成和維持與心肌中層M 細胞也有關，心律失常的維持與折返機制有關。JLNS 多在情緒激動、精神緊張、運動及勞累導致心率增快時出現TDP，表現爲發作性暈厥甚至猝死。此與交感神經張力增高、兒茶酚胺增多促使鈣通道開放、Ca2+內流增多有關，因其促使內向電流增大，加重了細胞膜內外離子流的失衡，更易於產生後除極特別是EAD 及觸發性心律失常。有的ADTdp 平時不表現出Q-T間期延長，只有當交感神經張力增高、內向電流增大更爲明顯時纔出現。因此，將JLNS 與RWS 及與其併發的TDP 稱之爲腎上腺素依賴性TDP。但也有少數ADTdp患者是在睡眠或安靜狀態發病(爲HERG 及SCN5A基因缺陷類型)，屬於間歇依賴性；同時腎上腺素能神經興奮亦能促使藥物所致繼發性LQTS 患者TDP 的發作，說明在發生機制上兩型均有少許交叉。
11 診斷檢查
診斷：1993 年Schwarts 提出計分法LQTS 診斷標準，爲目前國際上通用的診斷標準(表1)。
其他輔助檢查：
心電圖檢查特點
①Q-T 間期延長和T、U 波異常：A. Q-T 間期延長：傳統診斷標準爲Q-T 間期及QTc≥0.44s。1993 年提出的國際通用診斷標準爲男性≥0.45s、女性≥0.46s，爲延長。本病患者Q-T 間期延長通常是長期存在的，但其程度經常變化，有時可不延長，隨着年齡的增大可漸有縮短，運動可使Q-T 間期延長。Q-T 間期的長短與突變基因的種類有關。LQTS1、LQTS2 者Q-T 間期多爲正常，LQTS3、LQTS4 者Q-T 間期多爲延長。在TDP 發作前數秒至數分鐘內，可見Q-T 間期(QTc 間期)明顯延長、TU 波明顯異常，並可逐搏表現不同，逐天改變，甚至瞬息改變。TDP 發作時Q-T 間期大多＞0.44s，少部分患者＞0.60s。B.T、U 波形態異常：T 波寬大、U 波波幅增加。不同類型突變基因的LQTS亞型間T 波形態可有不同，可表現爲增寬、變尖及降低等(圖1)。可出現T 波電交替(即T 波正向及負向交替出現)，常出現在腎上腺素能依賴性TDT 發作前(圖2)，而間歇依賴型TDP 無此特點，可作鑑別。它亦是識別高危患者的一個重要而客觀的指標。U 波亦可顯着增高(＞0.15mV 爲顯着U 波)，亦可呈U 波電交替，尤以出現QT(U)電交替更具診斷價值。TU 振幅、QT 電交替，可呈波動性改變，且與患者的疾病發展程度、劇烈運動及情緒激動有密切關係。複雜的TU 形態變化常是嚴重心律失常出現的前兆。
②在發作間歇期內或Q-T 間期正常時：用促使交感神經張力增加的方法，如運動試驗、冷加壓試驗或瓦氏動作，或靜脈滴注異丙腎上腺素等增加心率的措施時，可使原有的Q-T 間期延長者更延長，Q-T 間期正常者發生延遲，T 波增大、增寬，U 波振幅增加，並可誘發TDP。Kadise(1990)提出，靜息時QT 正常而運動時異常延長是“潛在性LQTS”的概念(圖3)。
說明通過對LQTS 患者家族運動試驗，觀察T、U 波的變化，對其是否發病具有一定的預測作用。
③發作間歇期內可見室性期前收縮或R-on-T 室性期前收縮：基礎心律多爲竇性心律。
④Q-T 間期離散度大：常規導聯中最長與最短Q-T 間期之差值爲Q-T 間期離散度，反映心室復極的離散度(QTd)。正常人均爲89ms，LQTS 患者人均爲155ms。
(2)腎上腺素能依賴性TDP 發作期心電圖特點：發作時頻率爲150～180 次/min，TDP 可由R-on-T 型(R-on-U 型)室性期前收縮誘發。也可見於心室復極時間極度延長Q-T/R-R≥1 時，勻齊而正常的心搏亦可落入心室異常延緩的復極期內誘發產生ADP。本型ADP 沒有一長一短週期的特點，這是與間歇依賴型ADP 鑑別的主要依據之一(圖4，5)。
12 鑑別診斷
尖端扭轉型室性心動過速與其他多形性室速的鑑別甚困難，主要依據其QT 間期延長、U 波、常無嚴重的器質性心臟病、有特殊的病因，常反覆發作並可自行終止等特點。此外，須與一般室速或心室顫動相鑑別。一般室速表現爲一系列形態幾乎固定的寬大QRS 波，ST 段與T 波可以辨認，發生往往不會自行停止；一般室速也可由RonT 室早誘發，但室早配對間距較短。室顫時無法識別QRS 波及ST 段與T波，發作持續即死亡。本病應與發作性暈厥和猝死的疾病鑑別，例如應與間歇依賴性TDP、預激綜合徵伴極速性心房顫動、特發性心室顫動、Brugada 綜合徵、病態竇房結綜合徵及癲癇等相鑑別。應除外繼發性Q-T 間期延長。
13 治療方案
1.藥物治療
(1)β受體阻滯藥：由於本型TDP 的觸發因素是交感神經性活動增高所致，腎上腺素能抑制劑可獲最佳療效。對於長期治療或對急性發作治療，β受體阻滯藥是首選藥物，常用能耐受的大劑量普萘洛爾(心得安)治療，劑量爲：1～2mg用5%葡萄糖液20ml 稀釋後緩慢靜脈推注，若無效，再用0.5～0.75mg，每2 分鐘靜脈推注1 次，總量＜5mg。注意普萘洛爾可致心衰加重、低血壓、心動過緩、心臟停搏等，應在心電監護下密切觀察。靜注有效後口服，劑量從10mg，3 次/d，逐漸增加到足量爲3mg/kg。一般主張長期服用，減量時應逐漸減，不能突然停藥。有報告在突然停藥後可發生反跳，個別可發生猝死。大劑量普萘洛爾的耐受性個體差異較大，必須注意個體化。當耐受不了，而又未達到足量、TDP 仍在發作的患者，可選用美託洛爾(Metoprolol 或稱美多心安，倍他樂克)，先以5mg稀釋(5%葡萄糖液20ml)後緩慢靜脈推注，如無效，5min 後可重複1 次。或用萘羥心安(Nadolol)等。普萘洛爾用後可減少本型TDP 的發作次數或完全控制發作，TU 異常可恢復正常，QTc 間期縮短。但有的Q-T 間期仍延長。用普萘洛爾治療後病死率由73%可降低至6%。在應用β受體阻滯藥時，由於劑量較大，必須很好地監測，注意不良反應的出現，及時糾正。
(2)苯妥英鈉：可用於經β受體阻滯藥治療無效的本型TDP。劑量爲50～100mg，用注射用水稀釋後緩慢靜脈推注，每5～10 分鐘重複1 次，直至心律失常消失或累積劑量達1000mg，改口服維持量，首日1000mg，第2、3 天500mg，以後300～400mg/d。嚴重低血壓、心力衰竭、心動過緩及高度房室傳導阻滯者禁用。有主張苯妥英鈉(35mg)與普萘洛爾(150mg)，3 次/d 交替口服，也可控制發作，比單用一種藥效果好。
(3)其他藥物：少數病例對普萘洛爾(注射)無效，而用利多卡因或硫酸鎂有效。維拉帕米、普羅帕酮僅個別有效。禁用兒茶酚胺類及延長復極的藥物。
2.左側頸交感神經切斷術 對足量藥物治療無效者，可行左側頸交感神經切斷術。切除左側星狀神經節的下部及前3～5 個胸節(保留星狀神經節的上部，以避免發生Horner 綜合徵)，可使病死率降低7%。手術後仍應長期服用普萘洛爾。
3.植入心臟復律除顫器(ICD) 在上述兩種方法治療無效時可用此方法。療效顯着，應及早安裝。
4.同步直流電擊復律 當患者TDP 持續發作，藥物治療無效或有可能發展爲心室顫動、猝死者，應及時行電覆律終止發作。
5.對缺陷基因分類進行治療 對LQT1、LQT2 型(即KXLQT、MINK 及HERG 缺陷基因)患者，應以鉀通道爲“靶點”進行治療，如用Nicorandil(系鉀通道開放劑)、補鉀、補鎂治療。螺內酯也有效。對LQT3 型(相關基因爲SCNSA 和部分HERG)患者，應以鈉通道爲“靶點”進行治療，如美西律(Mexiletine)。治療後，LQTS3組Q-T 間期、QTc 顯着降低，而LQTS2 組無效。對於LQTS2患者，因其與細胞外鉀濃度升高激活HERG 鉀離子通道有關，此時補充鉀鹽可使復極異常得到糾正。
15 預後及預防
預後：當QTc 間期＞0.60s、心動過速、有猝死病史、普萘洛爾治療無效等指徵爲LQTS 的高危指徵，患者預後差，年死亡率爲9%，首次發病即有30%～40%的患者死亡。未接受治療的腎上腺素能依賴性TDP 有症狀患者的病死率可高達71%。治療後可顯着降低。與未治療者相比，β受體阻滯藥長期治療者顯着減少暈厥發作和降低病死率，雖然其Q-T 間期並不一致地縮短。經β受體阻滯藥治療的患者，以及做過左側頸交感神經切斷術的患者，總的暈厥發生率已下降到9%，猝死率已下降到1.5%。
預防：應禁用延長心室復極的有關藥物(如異丙腎上腺素等兒茶酚胺類藥物和阿托品等)，因爲可使Q-T 間期延長，T、U 波增大，促發TDP 的發生。患者應避免劇烈的、甚至不劇烈的體力活動，有刺激的聲、光及情緒激動等。對患者家族應普查，以便及早發現“隱性”患者。對Q-T 間期延長而無暈厥發生者應給預防治療，服用β受體阻滯藥。除了儘量避免或積極治療引起Q-T 間期延長的因素外，臨牀上必須及時瞭解用藥情況及病情變化，發現情況及時處理，可有效地預防其發生。