7 疾病概述
系統性澱粉樣變性是血液中漿細胞異常分泌的免疫球蛋白輕鏈，通過血液在全身廣泛沉積而引起臟器功能不全的一種疾病。本病比較少見，多發生於40 歲以上的男性，女性較少。常見受累器官和組織爲肝、腎、心、血管、皮膚和骨髓。
9 症狀體徵
系統性澱粉樣變是指在全身各種組織中和器官中均有澱粉樣蛋白沉積，但有些病人只在局部沉積，其中有些病人可能是系統性澱粉樣變的早期階段，以後再發展到其他組織或臟器的澱粉樣蛋白沉積。此病多發生於40 歲以上的中老年人，臨牀表現極不均一，與類型、澱粉樣蛋白沉積的部位、澱粉樣蛋白特性和受累器官受損的程度有關。常見受累器官和組織爲肝、腎、心、血管、皮膚和骨髓。
1.一般臨牀表現 一般臨牀症狀無特異性，主要有體重減輕、易疲倦。以體重減輕最爲明顯，但原因不清楚。比較特殊的體徵爲眼周紫癜。
2.循環系統 由於心肌細胞間隙有澱粉樣蛋白沉積，加上心肌營養血管基底膜澱粉樣蛋白沉積使基底膜增厚，血管管腔變窄。這些因素導致心肌細胞功能不全。臨牀表現爲心律失常、心絞痛、充血性心力衰竭和猝死。原發性、系統性、老年性和TTR 第122 有異亮氨酸突變者常有心臟受累。有些病人儘管冠脈造影正常也可發生心絞痛，其原因可能是冠脈血液供應下降所致。心電圖上可出現假性心肌梗死圖像。用核素鉈(201TL)靜脈注入體內測定其洗脫率，可高達57%～61%。此項檢查可瞭解有活性心肌細胞存活情況，洗脫率越高，存活的心肌細胞越少，心功能越差(用心臟超聲判斷患者心臟功能)，常在不到1 年內即死亡。AA 型澱粉樣變可引起鉅細胞性動脈炎。
3.消化系統 從口到肛門，包括肝臟和胰腺在內均可有澱粉樣蛋白沉積。肝臟爲100%，因此消化系統的臨牀表現根據受累的消化器官的不同而不同。
(1)口腔：巨舌是系統性澱粉樣變的臨牀特點之一，常爲正確診斷的線索。舌由於大量澱粉樣蛋白的沉積而增大，因而舌常伸於上下牙齒之間，並有吐詞不清。睡覺時舌往後掉堵塞氣道而發出鼾聲和呼吸困難，脣和牙齦增厚。
(2)食管：常有餐後反流、吞嚥不暢和困難，這些症狀是由於食管平滑肌中有澱粉樣蛋白沉着而使食管蠕動功能障礙所引起。
(3)胃：症狀有噁心、嘔吐和上腹部痛。胃蠕動功能有嚴重障礙，加之胃張力減低，甚至發生胃癱(自主神經受累)，從而使胃排空延遲，食物瀦留而使患者常感上腹飽脹和食慾減退。有些病人有胃潰瘍、嘔血和胃出口阻塞。
(4)腸：大、小腸腸壁肌肉中均有澱粉樣蛋白沉着，加之神經和血管壁受累而引起便祕、腹瀉、嚴重吸收不良，甚至導致脂肪下痢；由於小腸缺血可引起腸壞死和缺血性結腸炎。腸黏膜常有潰瘍而有慢性滲血。極少數病人可發生腸穿孔，橫結腸澱粉樣蛋白沉積而形成的假性腫瘤而引起腸阻塞。
(5)肝：肝臟因大量澱粉樣蛋白沉積而腫大，但除血清鹼性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受損。其他慢性肝病的表現，如蜘蛛痣、脾腫大、食道靜脈曲張和門脈高壓均不常見。約有5%的患者有肝內膽汁瀦留，其發生機制不明，這種
病人預後不良。
(6)胰腺：胰腺腺泡由於大量澱粉樣蛋白沉積而被破壞，導致胰腺功能不全而影響食物消化，引起脂肪下痢。各種類型的系統性澱粉樣變引起的消化道臨牀表現不盡相同。
4.腎臟 腎臟也是澱粉樣蛋白最易沉積的器官。臨牀表現主要是蛋白尿和水腫，最後發展爲腎功能衰竭。特別是AH 型患者，本來就有腎功能衰竭，如果再發生AH 型澱粉樣變，則使病情更爲惡化，預後不良。
5.神經系統 常見於FA 型患者。引起神經系統臨牀表現主要是腦、脊髓和周圍神經營養血管壁有澱粉樣蛋白沉積而導致缺血和缺氧引起神經細胞和神經纖維的破壞；也可由於血腦屏障破壞而使腦組織中也有澱粉樣蛋白沉着。根據受累神經的不同而有不同的臨牀表現。Rajani 等根據坐骨神經活檢證明爲周圍神經澱粉樣變13 例病人，年齡46～82 歲，其中有感覺障礙者6 例，運動障礙2例，混合性障礙5 例。AL 和AF 各有2 例，後者有第60 位丙氨酸有點突變，可能爲家族性澱粉樣變多發性神經病。神經病變除有澱粉樣蛋白沉積外，神經本身有軸突退變、喪失和脫髓鞘。由於交感神經節和交感神經鏈有澱粉樣蛋白沉積，故臨牀上有自主神經功能障礙，常見者爲瞳孔異常：①小瞳孔，光反應減弱，黑暗中無瞳孔擴大；②何納(Horner)綜合徵；③張力性瞳孔，無光反應。
6.呼吸系統 澱粉樣蛋白在肺部廣泛沉積而引起氣體彌散障礙，活動時呼吸困難。胸膜澱粉樣變可引起胸腔積液，甚至呈頑固性，也是引起呼吸困難的因素。除了澱粉樣蛋白在肺部瀰漫性浸潤外，也可呈結節樣病變。在X 線照片上呈現肺紋理增多增粗，散在性肺部結節狀陰影，肺門淋巴結腫大。有的病人只有肺部澱粉樣蛋白沉積而無系統性澱粉樣變。
7.血液系統 澱粉樣變性所產生的單克隆蛋白存在於血循環中可保持安靜狀態，其意義未定。但也可引起臨牀綜合徵：如血液高黏滯性、肢端發紺、冷凝集、溶血和出血性表現。由於澱粉樣蛋白對某些凝血因子具有親和力，加上血液中存有干擾纖維蛋白形成的成分，故可引起凝血改變。Gamba 等分析了36 例單克隆γ球蛋白病病人凝血因子。結果：①纖維蛋白原轉變爲纖維蛋白障礙；②凝血酶時間延長；③Russell 蝰蛇毒時間(RVTT)延長；④凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長，少數病人有X 因子缺乏。在由gel-solin 基因突變引起的AF、澱粉樣變中，血小板形態可發生改變。AL 型病人多有貧血，晚期有全血細胞減少。
8.關節肌肉 AA 型澱粉樣變可引起多發性風溼性肌痛、慢性關節痛、破壞性關節痛和腕管綜合徵。Danesh 等報道1 例AH 患者發生致命性破壞性頸椎脊椎關節病是由於在頸枕接合區，有β2 微球蛋白沉積。
9.皮膚 與骨髓瘤相關的澱粉樣變常見皮膚病變有瘀斑、紫癜、蒼白、透亮的或紫癜性丘疹、結節等，少見病變有皮膚囊性變，苔癬狀色素沉着性丘疹，大皰性、出血性皮病和粟米樣丘疹。澱粉樣蛋白主要沉積於表皮內和真皮乳頭處。Ahmed 等報道1 例AL 型病人有慢性甲溝炎，掌指皮膚有紅斑性腫和手有硬結形成。有些病人還可發生全禿。
10.淋巴結 全身淋巴結均可有澱粉樣蛋白沉積，根據澱粉樣蛋白沉積的量及受累的淋巴結所在部位不同，可引起一些臨牀表現。有些病人呈侷限性澱粉樣蛋白沉積，有的病人頸部淋巴結腫大而懷疑爲腫瘤，縱隔淋巴腺腫大明顯時可壓迫縱隔血管而引起上腔靜脈阻塞綜合徵。
11.五官 結合膜可有局竈性澱粉樣蛋白沉積，導致反覆發生的結合膜下出血。在英國報道的一家族性系統性澱粉樣變的患者中有晚發性窗格樣角膜營養不良。聲帶澱粉樣蛋白沉積可引起聲嘶，咽部澱粉樣蛋白沉積可引起吞嚥不暢，氣道阻塞。這些病變部位組織脆，輕度損傷即可導致出血。
10 疾病病因
原纖維蛋白及其前體：目前已弄清楚的澱粉樣蛋白主要有以下幾種。
1.澱粉樣輕鏈蛋白(AL) AL 蛋白由部分或整個免疫球蛋白輕鏈組成，也可能爲兩者的混合體。輕鏈片段可能爲N-末端或整個可變區。在AL 中γ鏈比K 鏈更多見。AL 蛋白見於原發性及骨髓瘤相關型澱粉樣變。
2.澱粉樣A 蛋白(AA) AA 蛋白主要見於慢性感染、炎症或腫瘤引起的全身性澱粉樣變。AA 蛋白由76 個氨基酸組成，分子質量爲8500，由血清前體蛋白SAA 降解而來。SAA 爲HDL 中的一種載脂蛋白，由肝細胞合成並受細胞因子如白介素-1(IL-1)、IL-6 及YNF 等的調節。急性反應期SAA 的濃度可增高數千倍，但其功能尚不清楚。
3.轉甲狀腺蛋白(transthyretin，TTR) 原來稱爲前白蛋白(prealbumin)，是由127 個氨基酸組成的單鏈多肽，幾乎全爲β-片層結構。TTR 主要在肝臟合成，參與甲狀腺素和維生素A 的轉運。TTR 分子本身並不產生澱粉樣沉積，但其遺傳變異型(通常爲單個氨基酸置換)是遺傳性澱粉樣變最常見的原因。在急性反應期患者血清中TTR 的濃度降低。
4.β-蛋白 亦稱爲A4 蛋白，見於阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、Down 綜合徵及遺傳性腦澱粉樣血管病等。β-蛋白由約40 個氨基酸組成，分子質量爲4200，其血清前體APP 的基因與家族性早老性癡呆症基因均位於21 號染色體的長臂上，但兩者並不聯鎖。關於β-蛋白與早老性癡呆症的神經功能紊亂和損傷之間的關係，還未取得一致意見。但APP 突變確可引起早老性癡呆症，而Down 綜合徵(21 號染色體叄倍體)患者於40 歲後均有典型早老性癡呆症的表現，
5.β2-微球蛋白(β2-M) β2-微球蛋白爲第1 類主要組織相容性(MHC)抗原的輕鏈，由100 個氨基酸組成，分子質量爲11800，其氨基酸組成及構象與免疫球蛋白的輕鏈極相似。循環血液中的β2-M 主要來源於免疫細胞和肝細胞，經腎小球濾過後在近曲小管被重吸收並被降解。β2-M 不能通過透析膜，長期做血液透析的患者血漿中β2-M 增高並沉積爲澱粉樣原纖維。β2-M 對膠原的親和力大，易沉積於關節等富含膠原的組織中。
6.多肽激素 在老年人及某些分泌多肽激素的腫瘤時，澱粉樣物質常沉積在內分泌器官中。這些侷限性的澱粉樣物質主要由激素或其前體形成。如甲狀腺髓質癌時的前降鈣素、胰島細胞瘤時的胰島澱粉樣多肽(LAPP)及老年型心臟澱粉樣變時的心房排鈉利尿肽(atrial natriuretic peptide)等。
此外，最近在遺傳性澱粉樣變中還鑑定出幾種新的原纖維蛋白，如gelsolin，Apo AⅠ、溶菌酶及纖維蛋白原等的變異型。
11 病理生理
澱粉樣物質形成的確切機制尚未完全弄清，但澱粉樣原纖維沉積的先決條件，是其前體蛋白產生的量過多或有結構異常。前體蛋白經不完全降解後，成爲易於折迭成反向平行的β-片層結構片段，而在家族性澱粉樣變多發性神經病及血液透析相關型澱粉樣變時，完整的未經降解的TTR 及β2-M 分子，也可形成澱粉樣原纖維。蛋白質的一級結構對其能否形成澱粉樣原纖維非常重要，如在遺傳性澱粉樣變時，單個氨基酸置換就可使原來不能形成澱粉樣物質的野生型分子，變成能產生原纖維的突變型分子。此外，還有一些其他因素對原纖維的沉積過程及分佈等有影響，統稱之爲澱粉樣促進因子(amyloid enhancing factor，AEF)，可能與臨牀上的個體差異有關。
12 診斷檢查
診斷：
1.除詳細詢問現病史外，應着重詢問過去史與家族史 過去史中應詢問過去有無類風溼性關節炎、炎症性腸病、結核、化膿性骨髓炎和膿胸、腎臟透析治療病史等。巨舌、眼眶周圍皮膚紫癜、不明原因的心臟擴大和心功能衰竭、肝臟腫大、蛋白尿、全身淋巴腺腫大、頑固性胸腔積液和全血細胞減少等應考慮有本病存在的可能性。
2.對本病診斷有幫助的實驗室檢查有 ①尿中Bence-Jone 蛋白檢查；②骨髓穿刺塗片檢查，本病AL 型骨髓中未成熟及成熟漿細胞所佔比例超過15%，同時可看到骨髓瘤細胞；③AF 型測定血漿中相關的變異性蛋白。
3.確診就是要證實在組織間隙中有澱粉樣蛋白的沉積，最可靠的方法是從病變組織做活檢和病理切片檢查。
實驗室檢查：
1.尿 90%的AL 型澱粉樣變尿中有蛋白，其中1/2 患者可檢出凝溶蛋白，每天的排出量爲1g 左右。這種蛋白稱Bence-Jone 蛋白，爲單克隆輕鏈κ和(或)λ的同型體，也可檢出完整的免疫球蛋白，在血中無此種蛋白。當把尿加溫到45～60℃時出現凝固蛋白，繼續加溫至沸，則消失，冷卻到60℃時又可出現凝固蛋白。做尿蛋白電泳時，此種蛋白介於β和α球蛋白之間。AH 型澱粉樣變尿中可檢出β2 微球蛋白，但無診斷意義。
2.血液 AL 型澱粉樣變患者血漿蛋白電泳可檢出M 峯，即單克隆免疫球蛋白及其輕鏈，以IgG 最爲常見，也可只單獨出現輕鏈。AA 型和AS 澱粉樣變，前者澱粉樣蛋白A 是從SAP 轉變而來，其濃度儘管有大量澱粉樣蛋白A 沉積也不變；後者除心臟澱粉樣變爲TTR 沉積外，澱粉樣蛋白來源爲多渠道，故測定血漿中澱粉樣蛋白無意義。AF 型澱粉樣變在血中可檢出致澱粉樣變的相關的變異性蛋白。與多發性骨髓瘤相關的澱粉樣變有高鈣血癥，其發生可能與M 蛋白能與鈣結合或與甲狀旁腺激素相關肽(PTHrP)有關。肝功能檢查有鹼性磷酸酶升高，腎功能衰竭時有血尿素氮和肌酐升高。
3.骨髓 與骨髓瘤相關的澱粉樣變作骨髓穿刺塗片檢查可找到骨髓瘤細胞，同時有漿細胞增多(約佔有核細胞的15%)。骨髓瘤細胞的特點：大小不一，成堆出現，胞漿松疏，呈灰藍色或深藍色，其中有多個小空泡和少數嗜苯胺藍顆粒。核偏心，有1～4 個核仁，核染色質濃聚，排列呈車輪狀。這種細胞除骨髓中可找到外，在有壓痛的淺表骨骼處(如肋骨)穿刺塗片染色也可找到。
其他輔助檢查：
1.X 線檢查 X 線照片在AL 型澱粉樣變中最典型表現爲大小不等多發性溶骨性病變，常見於顱骨、盆骨、脊柱、肱骨。形狀呈圓形，邊緣清楚。其他尚可有骨質疏鬆和病理性骨折。食管鋇餐檢查可見反流、蠕動緩慢。胃腸鋇餐和鋇灌腸檢查，可見胃、腸蠕動緩慢，胃擴張，褶皺減少和胃壁僵硬，十二指腸黏膜呈顆粒狀外觀，顆粒呈白色，直徑1～3mm，少數病人在小腸和大腸內有多發性息肉突起，呈黃色。肺部可見肺紋理增粗或多結節性病變，肺門和縱隔淋巴結可腫大。
2.內鏡檢查 食管、胃、十二指腸、結腸和直腸黏膜表面呈細顆粒狀外觀，有時也可見腐蝕、息肉樣隆起和潰瘍形成。潰瘍邊緣突起，其中可見食物殘留。有澱粉樣蛋白沉積的組織脆而易出血。前述消化道內鏡所見均非系統性澱粉樣變所特有。
3.心電圖檢查 心臟有澱粉樣蛋白沉積而影響心肌功能，在心電圖上與其他心肌病心電圖改變相似，無特異性。應當注意的是有時在心電圖上可出現假性心肌梗死圖像。
14 治療方案
治療的目的主要是預防澱粉樣物質的進一步沉積並促進其吸收，減少前體蛋白的產生對延緩病情進展有明顯效果。在AA 澱粉樣變時，治療潛在疾病可使澱粉樣沉積物消退，如用烷化劑治療類風溼性關節炎，用秋水仙鹼治療家族性地中海熱等，可保護腎功能免受損傷。腫瘤切除有時也可使澱粉樣物質消散。但在AL 澱粉樣變時，用細胞毒性藥物抑制漿細胞的生長，治療效果不甚理想。對血透相關型澱粉樣變患者進行腎移植後，β2-M 可迅速恢復正常，澱粉樣沉積物也隨之消退。最近已成功地運用肝移植治療TTR 基因突變引起的家族性澱粉樣變多發性神經病。AL 澱粉樣變累及心臟可考慮化療或心臟移植。總之，對本病尚無特效的治療方法，目前仍以支持療法爲主，對器官功能衰竭應積極處理。