乳腺癌的内分泌治疗进展

　　除手术和放射线局部治疗以外，化疗和内分泌治疗在的全身治疗中占有相当重要的地位，其中内分泌治疗经历了从内分泌腺体切除(去势)、生理剂量的激素治疗及抗雌激素药物的广泛应用等阶段。目前已有多种内分泌新药应用于临床。内分泌治疗的效果也得到了充分的肯定。一改以往“可有可无的辅助治疗”的地位，成为乳腺癌治疗必须的甚至是一线治疗。

　　1．内分泌治疗机制

　　乳腺癌是激素依赖性肿瘤，肿瘤细胞上存在的甾体激素受体具有不同程度的激素依赖性，其中对雌激素的依赖性最大。雌激素受体(er)未与雌激素结合时，细胞内的er和hsp90结合形成er-hsp90复合物，不能激活基因转录，而er和雌激素结合后，er-hsp90复合物分离并形成er同源二聚体使受体激活，激活的er和dna增强子(雌激素反应元件ere)结合成er-ere复合物促使形成转录起始复合物并诱发转录，产生生物学效应。现已发现受er调控的蛋白有pr、ps2、c-erb-2、srp27、tpa和组织蛋白d等。内分泌药物从不同环节阻断雌激素的作用，使肿瘤细胞停滞于g0/g1期，从而达到临床缓解。药物种类和作用环节如下：

　　①lhrh受体拮抗剂——与促黄体激素释放激素(lhrh)竞争垂体前叶的lhrh受体，减少促黄体激素分泌，抑制卵巢激素的产生。

　　②黄体酮类——通过副反馈作用抑制垂体前叶分泌促性腺激素，以降低血清雌激素水平；另外，还可阻止er在细胞核内的蓄积，使雌激素“无的放失”。

　　③芳香化酶抑制剂——抑制肾上腺皮质中雄激素芳香化成为雌激素的过程，减少绝经后雌激素的产生。

　　④抗雌激素药物——与雌激素竞争癌细胞的er，形成的复合物可降低癌细胞增殖速度。

　　2.内分泌治疗疗效和优点

　　2.1疗效总的来讲，未经雌激素受体检测的乳腺癌病例内分泌治疗的有效率为30%；er阳性患者的有效率为50-60%，部分内分泌治疗无效的原因可能与er发生突变、癌细胞中除er以外还存在其它激素受体甚至一种肿瘤存在两种不同的细胞群等有关；er阴性患者的有效率仅为5-8%；er、pr双阳性者高达70%；若er、pr、ps2蛋白表达均为阳性，内分泌治疗的敏感性更高，但有效率都达不到100%。

　　2.2优点

　　①毒副反应轻，对正常组织无明显损害，可有效保证患者的生活质量。

　　②均为口服药物，使用方便。

　　③交叉耐药少，复发的病人仍有效。

　　④中位缓解期(ms)12—18个月，明显优于化疗的6—8个月。

　　⑤内分泌治疗的病情稳定(sd)病例，虽然肿瘤并未很快缩小，但可获得与cr或pr相仿的缓解期和生存期，因此sd病例应视为内分泌治疗有效。

　　3.内分泌治疗应注意以下几点原则

　　3.1内分泌治疗和化疗不宜在同一时间段内联用.以往一直认为内分泌治疗是“疗效不确切、可有可无的辅助治疗”，大部分医生不敢单独应用内分泌治疗，目前已肯定内分泌治疗可取得与化疗相近的疗效，单独使用不仅可以发挥它们在不同时间段里的最大作用，也有利于观察疗效，筛选出有效的治疗药物。如果内分泌治疗1-2个月后病情进展，应果断停用内分泌治疗，改用化疗或其它新的内分泌药物。

　　3.2尽量延长内分泌治疗的时间,治疗期间不必一味地追求cr+pr率,更要重视cr+pr+≥6个月sd的临床效益,只要病情无进展(pd),就应当一直坚持内分泌治疗,最好持续用药3-5年时间.

　　3.3尽早将内分泌治疗作为一线治疗,从来曲唑(氟隆)的临床研究结果看,术前新辅助治疗的有效率50%左右,一线治疗解救30%,二线解救为20%左右。另外，尽管一线治疗和二线治疗的有效率有明显差别,仍不能放弃晚期患者的二线治疗。

　　3.4内分泌之间很少交叉耐药，若一种药物耐药可选用另一种内分泌药物，过去一度有效的患者再用新的内分泌药物还可能有效。

　　3.5要注意her-2基因对内分泌治疗耐药的影响。

　　3.6不要轻易放弃骨转移病人的治疗。骨转移属不可测量病灶，但它依然是可评估病灶，来曲唑一线治疗骨转移的有效率为22%，二线治疗仍可达15-16%，一线治疗出现病变进展的中位时间为9-7个月。用药1-2个月后只要症状改善，x线片显示溶骨性破坏区出现很少的钙化灶都应认为pr，继续坚持内分泌治疗。

　　4.适应症

　　①术后er阳性患者，无论是绝经前、绝经后，也不论掖窝淋巴结转移，都应采用内分泌治疗，atm的疗效不亚于化疗，且应坚持用药5年。

　　②术后未做er检测的绝经后患者的er阳性比例通常在2/3以上，可先用内分泌治疗，无效时再采用联合化疗。

　　③晚期或复发的患者，er阳性应首选内分泌治疗，er不明的绝经后患者先用内分泌治疗，无效时再用联合化疗；er不明的绝经前患者和er阴性患者则应先采用化疗，化疗无效立即改用内分泌治疗。

　　④术后er阴性的高危患者也应采用内分泌治疗，高危因素包括：肿瘤直径>3cm、分化程度Ⅱ-Ⅲ级、年龄<35岁、淋巴结阳性等。

　　5.常用内分泌药物

　　5.1抗雌激素药物：tam是最常用的非甾体类抗雌激素药物，tam是激素依赖性转移性乳腺癌治疗的一线药物，也是er阳性的原发性乳腺癌治疗的首选药物。用法为10mg2/日或20mg1/日，ebctcg的研究结果表明，服药1、2、5年其复发的危险性分别降低21%、28%和50%，故建议至少服药5年。tam的副作用有面部潮红、食欲减退甚至恶心、阴道瘙痒、阴道出血、月经失调等。大宗病例研究未发现tam有诱发子宫内膜癌的危险，但闭经后或有肿瘤家族史者易受tam诱发子宫内膜癌的危险性，故定期检查是必要的。同类新药还有法乐通(toremifen)和屈洛昔芬(droloxifene)，此类药物对肝脏转移瘤无效，因为肝脏内含有另外的抗雌激素受体。

　　5.2黄体酮类：主要有甲孕酮(mpa)和甲地孕酮(ma)，此类药物对绝经前及绝经后的患者均有效，er或pr阳性患者疗效更佳，tam治疗无效者仍有效，对骨转移的疗效优于tam，由于其导致、乳房胀痛、阴道出血及少见的血栓症等副作用，较少用于术后的内分泌治疗，主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓功能、提高化疗耐受性等，每日用量300mg

　　5.3lhrh受体拮抗剂：此类药物的治疗效果与外科去势相同，但是可逆性的。主要适应症为绝经前、er阳性的患者。对进行性、复发性乳腺癌的有效率为37%，er阳性者为50%，此类药物主要有goserelin和leuplolide两种，引起骨质疏松和心血管系统的副作用轻微，主要是卵巢功能减退的各种症状，如头痛、眩晕、恶心呕吐及发热感等，但均不影响药物的继续使用。

　　5.4芳香化酶抑制剂：最早的氨基导眠能(ag)为特异性不强的非选择性芳香化酶抑制剂，新一代的药物选择性强、副作用少，主要有福美坦(formestane)、法典唑(fadrozole)阿那曲唑(anastrozole)、氟氯唑(vorozole)、和来曲唑(letrozole)等，主要作用于绝经后晚期乳腺癌的二线治疗，tam治疗无效的绝经后乳腺癌的推荐剂量为2.5mg/日。来曲唑新辅助治疗的有效率为50%，一线治疗为30%、二线治疗为20%，对骨转移的患者有22%的有效率。是目前最推崇的新一代内分泌治疗药物。尤其值得重视的是，此类药物对her-1/2过度表达、er阳性的tam耐药乳腺癌有很好的疗效，如新辅助治疗的有效率为88%，而atm只有21%。