原发性硬化性胆管炎的病因

　　1、感染因素psc病因至今未明,感染因素是较早观点之一。见于psc常伴发炎性肠病(infiamma-(toryboweldisease,ibd),一般报道在70%左右,其中以溃疡性结(ulcerativecolitis,uc)最多见,克隆氏病较少,认为细菌及其毒素通过炎变肠壁经门静脉至胆管周围而发病。然亦有不支持细菌假说的证据:从未观察到psc有典型的细菌性门静脉炎表现;肝门管区少见中性白细胞浸润;未发现细菌性肝脓肿;uc发生psc者仅占5%[1];不少psc伴uc者是在确诊psc数年后发生uc;psc病变发展不因uc行结、直肠切除治愈而停止。在免疫受损者中,巨细胞病(cytomegalovirus,cmv)可引起硬化性胆管炎,经mehal等[2]应用敏感的pcr技术检测肝组织,已否定cmv是psc病因。

　　2、肠毒素吸收因素如上所述,psc和ibd密切相关,炎症性肠病作为潜在致病因素早已引起注意。推测炎症肠粘膜屏障通透性增高,细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多,激活肝内kupffer细胞使肿瘤坏死因子(tnf)产生增多,导致类似psc病理变化的胆管破坏和增生。在动物研究中,许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的psc病理变化。对于ibd发病率、发病时间、疾病的严重程度和psc在时间上不一致问题如:25%psc患者结肠正常,psc可发生于结肠病之前,切除结肠后对psc病程并无影响等,新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能,早期激活后静止下来,以后再遇刺激时启动疾病发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象,尚无直接证据证明ibd是psc直接病因,最合理解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应差异。

　　3、遗传因素psc在家族成员集中发病现象与hla密切相关的事实提示遗传因素在psc发病中的重要作用。与psc有关的hla等位基因较多,它们在psc发生、发展中可能起着不同作用。hla-b8见于60%～80%的psc患者,hla-drb1*0301和drw52a可能决定了psc的遗传易感性[5～7],而dr4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道psc与tnf-α受体基因的多态性有关,tnf-α基因第308位上的碱基g取代a与psc易感性明显相关。基质金属蛋白酶(mmp-3)的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展。另有文献显示mica-002碱基能明显降低发生psc的危险性而mica-008能增加发生psc的危险性。以上众多的事实提示psc的发生和发展有其内在的遗传基础。

　　4、免疫因素目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面,发现肝门管区及胆管周围浸润的炎性细胞均以t淋巴细胞为主,门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的t淋巴细胞亚型cd4,胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型cd8细胞。正常人的胆管上皮皆由hla-Ⅰ级抗原表达,研究发现psc患者的胆管上皮由hla-Ⅱ级抗原—dr表达,但在部分原发性胆汁性肝硬变(primarybiliarycirrhosis，pbc)及各种原因所致的肝外胆管梗阻者,胆管上皮中也有相同异常发现,胆管上皮的hla—dr颗粒与psc发病关系尚不清楚[13]。体液免疫方面的证据多为非特异性:psc患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高;抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性;血液和胆汁中的免疫复合物水平增高及廓清受损;血中多发现抗中性粒细胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody，anca)[14，15]。有研究发现,一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质,在16例psc中约2/3的血清检测为阳性,而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性,其病理生理作用还不清楚[16]。

　　5、胆管缺血因素胆管缺血可造成缺血性坏死,导致胆管纤维化和硬化,出现淤胆和psc的影象学和组织学变化,常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致硬化性胆管炎不属psc范畴。虽然各种致病因子都可能在psc发病机制中发挥作用,但不同阶段可能有一种或多种因素发挥主要作用。