抗衰老研究：从基因到药物

　　自古以来，人类就追求青春常在，生命不老，历史上曾出现过许多寻找“长生不老”秘方以及炼制“仙丹灵药”的活动。时至今日，人们已认识到“长生不老”只是一个美梦，但是延缓衰老却是可能实现的，寻找抗衰老药物的脚步一直没有停息。随着科学技术的进步，科研的触角已经深入到了基因水平，进而发现了更多药物的抗衰老作用……

　　从理论上讲，如果抑制促衰老基因（或基因敲除）能延长寿命，那么抑制相同基因的药物也能延长生命。但实际上从基因到抗衰老药的路还很长。许多能延长寿命的基因已被发现，但没有一个能完全阻止衰老。根据交替使用理论，关键的促衰老基因应该呈作用多重性，即在生命晚期起破坏作用，而在生长发育早期又是生命所必需的。在发育过程中完全敲除这些基因是致命的。已知的寿命调控基因可能不包括促衰老基因，不过前者会影响后者或进行下游调控。它们也是理想的抗衰老药作用靶标。

　　抗衰老研究中需要解决两个未知问题：关键靶标和现有的靶向该靶标的药物。关键靶标确定后，药物的选择就成为关键。那些能激活Sir2蛋白、FOXO转录因子和热休克蛋白（能增强应激抗性）的药物是目前抗衰老药物研究热点，其中，TOR（target of rapamycin,雷帕霉素的靶标）作为一种细胞生长周期中的一种核心调控蛋白，尤其受到抗衰老药物研发人员的关注。

　　■细胞老化受到密切关注

　　细胞老化的最典型特征是细胞周期受阻，此时端粒、p53、p16、p21的作用显现出来。但要注意，细胞静止期（G0期）与细胞老化不同，后者是细胞周期受阻而同时保持促生长通路激活。促细胞分裂剂（生长因子）能激活Raf-1/MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt激酶信号通路，并进一步激活TOR，刺激蛋白合成和细胞生长。此外，上述通路可刺激细胞周期蛋白D1表达，从而启动细胞周期进行。虽然癌基因Raf、Raf-1、B-Raf、MEK、Akt和PI3K激活了TOR通路，但通过诱导p21、p16、p53阻止细胞周期，导致细胞老化。DNA损伤虽然加速细胞老化，但并不干扰细胞生长。TOR可刺激细胞生长，其活化可能是细胞老化必需的。事实上，抑制TOR活性可阻止p21诱导和DNA损伤诱导的细胞老化。TOR的下游效应子eIF-4E也能诱导细胞老化。TOR的作用还包括刺激PPAR-γ，增强rDNA转录，核糖体的生合成，促细胞分裂剂和血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，诱导细胞形态变化，促进蛋白质合成和细胞生长。细胞的过度生长是年龄增长的标志，如皮肤出现皱纹及男性的前列腺增生，也包括老龄化疾病（如动脉粥样硬化。此外，雷帕霉素常引起中度贫血和白细胞减少（可能对抗衰老相关的感染症状）。中度贫血的原因是血浆中铁和转铁蛋白饱和水平降低，这可能是有益的。

　　TOR通路参与了细胞老化、动物衰老和人类疾病，它的抑制剂也相应地具有抗衰老作用，所以雷帕霉素影响所有与衰老相关的疾病并不奇怪。